Spaniens tilstedeværelse i slutningen af det 16. århundrede på det sted, hvor byen San Luis Potosí nu står, reagerede på militære årsager i betragtning af den krigsførelse, som oprindelige Guachichil-folk viste.
Spanierne underkendte dem og genforenede dem derefter i byen San Luis for bedre at kontrollere dem, men de bragte også en garnison af Tlaxcalans, der bosatte sig i Mexquitic. Med opdagelsen af San Pedro-minerne i 1592 og den deraf følgende udvikling af minedrift forhandlede minearbejdere med Juan de Oñate og de indfødte om at bosætte sig i San Luis Mexquitic-sletten, senere San Luis Minas del Potosí, hvor de installerede profit haciendas og deres hjem. Den nye by, der ville blive anerkendt som sådan i midten af det syttende århundrede, modtog den fælles oversigt over de spanske bosættelser i Amerika: skakternet med hovedtorvet i centrum og katedralen og kongehusene på dens sider. Men på grund af opførelsen af store kirker og klostre samt tilstedeværelsen af minegårde og nogle vandstrømme måtte udvidelsen af byen ofre dens geometriske regelmæssighed, så de var uden for den centrale sektor. De er ikke lige eller af samme bredde, hvilket giver et meget originalt udseende til San Luis Potosí.
I modsætning til andre byer med minedrift, såsom Guanajuato eller Zacatecas, når uregelmæssigheden i San Luis dog ikke en labyrintisk karakter. Som i andre kolonibyer i Mexico førte velstanden ved minedrift og handel i slutningen af det 17. og tidlige 18. århundrede til genopbygning af de vigtigste religiøse bygninger, såsom templet og klosteret San Francisco (som i øjeblikket huser Museo Regional Potosino ), hvortil Aranzazú-kapellet og den tredje ordenes tempel blev tilføjet, såvel som det gamle sogn og den nuværende katedral, som i det 19. århundrede fortsatte med at modtage nye dekorationsværker og helligdommen Guadalupe fra den sidste halvdel af 18. århundrede, arbejde af bygherren Felipe Cleere. Også fra den tid og af samme forfatter er den gamle bygning af Cajas Reales foran pladsen.
Fra slutningen af århundredet og fra den berømte Miguel Constanzó (forfatter til Citadel-bygningen i Mexico City) er de nye kongehuse, i øjeblikket regeringspaladset. Et godt eksempel på civil arkitektur er Ensign Manuel de la Gándaras hus. Et af de kolonitempler, El Carmen, fra midten af det 18. århundrede, viser en interessant udsmykket facade med solomoniske søjler (spiral) omgivet af stengirlander. Dens gyldne alter (undtagen det vigtigste) er et af de få, der overlevede i denne by til modeændringen, der i slutningen af kolonien erstattede dem med neoklassiske.
De gamle huse i San Luis tilbyder fremragende eksempler på murværk på deres facader og terrasser. Den progressive sekularisering af livet i Mexico i slutningen af kolonitiden og begyndelsen på den uafhængige æra fik den civile arkitektur også til at vokse vigtighed i denne by. Den berømte arkitekt Francisco E. Tresguerras designede Calderón Theatre-projektet i de første årtier af det 19. århundrede inden for den dominerende neoklassiske stil i disse år. I samme periode blev firkantens søjle rejst, og akvedukten i Cañada del Lobo blev bygget med den pragtfulde vandkasse, Juan Sanabrias arbejde, som identificerer San Luis Potosí. Under Porfiriato blev La Paz-teatret bygget, af en klassisk karakter og lige så symbolsk for byen, José Noriegas arbejde.
