Koloniseringen af disse fjerne lande blev opnået takket være den urokkelige vilje og utrættelige arbejde fra en gruppe jesuitiske missionærer, der, vel vidende at erobrerne ikke havde været i stand til at underkaste oprindelige, besluttede at bringe evangeliet til dem og således opnåede med ordet hvad der ikke var opnået ved hjælp af våben.
Det var således, at i slutningen af det 17. århundrede under Jesuittens Eusebio Kinos entusiastiske initiativ, som fik de spanske myndigheders tilladelse til at tage ud på ekspeditionen af admiral Isidro Atondo y Antillón, ankom missionærerne til det, som man troede var en ø, at evangelisere sine utæmmede indbyggere. For at give tilladelse havde kronen gjort det til en betingelse, at erobringen blev udført i kongen af Spanien, og at missionærerne selv skaffede ressourcerne til at udføre tilsagnet.
Den første mission, Santa María de Loreto, blev grundlagt i 1697 af fader José María Salvatierra, som havde været i Tarahumara, og som fader Kino foreslog at udføre det store arbejde. Santa María de Loreto var i mere end hundrede år Californiens politiske, økonomiske og religiøse hovedstad.
I løbet af de næste tre fjerdedele af et århundrede grundlagde missionærerne en kæde af atten fantastiske fæstninger, der var forbundet med den såkaldte "kongelige vej", som de selv byggede, der forbinder Los Cabos-regionen i den sydlige del af halvøen til den nuværende grænse med vores nabo mod nord; Dette var muligt, fordi der blandt missionærerne var kapellaner med kendskab til byggeri og hydraulik.
Af disse formidable konstruktioner overlever nogle i perfekt stand, såsom San Ignacio, en af de smukkeste og bedst bevarede, bygget af fader Juan Bautista Luyando i 1728; San Francisco Javier, der blev grundlagt i 1699, som bestod af et ydmygt adobekapel og et præstes hus bygget af Fray Francisco María Piccolo; den nuværende bygning blev bygget i 1774 af fader Miguel Barco, og på grund af sin smukke arkitektur er den blevet betragtet som "juvelen til Baja California Sur's missioner"; Santa Rosalía de Mulegé, der blev oprettet i 1705 af fader Juan María Basaldúa, 117 kilometer nord for Loreto, var en af de bedst beliggende, da den blev bygget i en oase ved havet.
Missionerne kombinerede arkitekturens skønhed og dekorationens rigdom med et praktisk miljø, der gjorde det muligt at etablere permanente bosættelser omkring dem. Missionærerne evangeliserede ikke kun aboriginerne, men lærte dem at gøre ørkenen frugtbar med daddelpalmer; de introducerede husdyr og dyrkning af majs, hvede og sukkerrør; De formåede at få landet til at producere frugttræer som avocado og figner, og for at overholde de religiøse ritualer, der krævede vin og olie, fik de tilladelse til at dyrke vinstokken og oliventræet, hvilket var forbudt i resten af det nye Spanien, og takket være dette i dag produceres fremragende vine og olivenolie i regionen. Og hvis alt dette ikke var nok, introducerede de også de første rosenbuske, der blomstrede i disse lande, og som i dag pryder parker og haver på hele halvøen.
