Erobringen af Oaxaca var relativt fredelig, da Zapotec- og Mixtec-herrene troede, at de i europæerne ville finde de allierede, de havde brug for for at besejre aztekerne.
På den anden side modstod andre grupper som zapotekerne i Sierra, Chontales og især blandingerne og gennemførte en efterfølger af oprør. Efter deres sejr og stadig i det 16. århundrede fratog spanierne de indfødte deres lande, legaliserede denne handling gennem enkomiendas, mercedes og splittelser, der blev tildelt af kongen, og skitserede således fra begyndelsen af den spanske erobring ubalancen og ulighed, der ville herske mellem det spanske og det oprindelige samfund.
Overgrebene fra kolonisatorerne var så rigelige, at en god del af det arbejde, der blev udført af de to Audiencias og vicekonge Antonio de Mendoza, havde til formål at begrænse kraften i markikken i Valle de Oaxaca, Hernán Cortés og encomenderos. De foreslog således at styrke den kongelige autoritet, og det er grunden til, at de nye love (1542) blev offentliggjort, og en kompleks administration blev oprettet. Opgaven med evangelisering i Mixtec- og Zapotec-området var den dominikanske ordenes arbejde, der med stort set oprindeligt arbejde byggede overdådige kirker og klostre på de steder, hvor de store befolkningscentre var koncentreret, såsom byen Antequera, Yanhuitián og Cuilapan. .
Den åndelige erobring var mere radikal og voldelig end den militære erobring. For at opretholde befolkningskontrollen opretholdt erobrerne med ændringer visse indfødte strukturer, så nogle af høvdingerne i Oaxaca-dalen og Mixteca Alta formåede at bevare gamle privilegier og ejendomme; I stedet for at konvertere Amerikas folk til kristendommen bestræbte missionærerne sig for at ødelægge ethvert spor af religionen fra den præ-spanske verden.
På trods af den demografiske nedgang i den indfødte befolkning forårsaget af epidemier og mishandling var det 16. århundrede en af økonomisk vækst på grund af introduktionen af nye teknikker, afgrøder og arter. I Mixteca blev der for eksempel opnået god fortjeneste ved udnyttelse af silkeorm, kvæg og hvede. Udviklingen af bymarkedet og miner bidrog til denne vækst.
Denne velstand blev imidlertid afbrudt af de problemer, som minedrift stod over for siden 1590. Handelen mellem Sevilla og Amerika faldt, og tilbagegangen i befolkningen førte til, at forbruget af byerne faldt, og arbejdsstyrken blev reduceret til sit mindste udtryk.
I det syttende århundrede var den økonomiske depression, da de koloniale strukturer blev defineret, dominansordningen blev konsolideret, og mekanismerne for en afhængig økonomi blev etableret. Anvendelsen af et monopol og en centraliseret kommerciel ordning hæmmede den regionale økonomiske udvikling og fik områder så rige som Oaxaca-dalen til at orientere deres økonomi mod selvforsyning på trods af vigtigheden af produktion og handel med kakao, indigo og cochineal. .
Allerede i anden halvdel af det syttende århundrede begyndte økonomien i det nye Spanien at forbedre sig: mineproduktionen fik et rebound, handel med Mellemamerika og Peru fik lov igen, og den oprindelige befolkning begyndte at komme sig. På dette tidspunkt dedikerede spanierne, der boede i Mixteca og i Oaxaca-dalen, til kvægdrift i store proportioner, og haciendas kombinerede med succes produktionen af hvede og majs med opdræt af kvæg. Koloniens økonomi blev omstruktureret mellem 1660 og 1692 og lagde grundlaget for oplysningstiden.
Det nye Spanien vokser og blomstrer i oplysningstiden. Området fordobles, befolkningen tredobles, og værdien af økonomisk produktion seks gange. Det bedste eksempel på disse fremskridt observeres i minedrift, en central økonomisk akse, der, mens den stadig er slaver, gik fra at arbejde 3.300.000 pesos i 1670 til 27.000.000 i 1804.
Det nye Spaniens overflod manifesteres i den intense konstruktionsaktivitet og overløber i barokens pragt, det var dengang, at de i Antequera blandt andet byggede kapellet i rosenkransen til kirken Santo Domingo, kirken Soledad, San Agustín og Consolación.
Det 18. århundrede var århundredet med modernisering af politiske og økonomiske reformer foretaget af Bourbon-kongerne.
I 1800 var Mexico blevet et land med ekstraordinær rigdom, men også ekstrem fattigdom, størstedelen af befolkningen var knyttet til haciendas og kommuner, de blev mishandlet på arbejdspladserne, slaver i miner og møller uden frihed uden penge. og uden nogen chance for at forbedre.
Halvøen spaniere monopoliserede politisk og økonomisk magt; Sådanne forhold med social, økonomisk og politisk ulighed akkumulerede spændinger og utilfredshed. På den anden side ryster virkningen af begivenheder som den franske revolution, De Forenede Staters uafhængighed og den engelske industrielle revolution amerikanske samvittigheder, og ideen om det nye Spaniens uafhængighed begynder at udvikle sig i kreolerne.
